Unsere ersten Kollegiatinnen und Kollegiaten

Um dem EKFK NAKSYS das notwendige Schwergewicht zu verleihen, werden alle Kollegiaten nur im ersten Jahr ihrer Forschungsrotation über das EKFK finanziert. Die aufnehmende Gruppe finanziert das zweite und (bei Wunsch des Rotanden) das dritte Jahr der Forschungsrotation. Damit ist es möglich, bis einschließlich 2016 insgesamt 12 Kollegiaten aufzunehmen. Die anschließende Finanzierung durch die aufnehmende Abteilung ermöglicht es, eine Zahl von durchschnittlich 6-9 EKFK-Kollegiaten zu etablieren; diese kritische Gruppengröße soll ab 2017 durch eigenfinanzierte Projekte fortgesetzt werden. Im Folgenden möchten wir Ihnen unsere ersten Kollegiatinnen und Kollegiaten vorstellen. Sie wurden in einem spezifischen Auswahlverfahren von unserem EKFK-Direktorium in Zusammenarbeit mit dem Evaluierungskomitee ausgesucht.

 

 


 

Dr. Tilmann Bork

Medizinische Klinik/Abteilung Nephrologie

Projekt 02: Neue Ansätze zur Prävention der Diabetischen Nephropatie

 

mTOR Zielproteine bei diabetischer Nephrophathie in Mäusen und Menschen. In einem experimentellen Ansatz sollen spezifische Zielproteine der aktivierten mTOR Kinase in Podozyten identifiziert werden, welche möglicherweise den Schlüssel für eine spezifische Therapie darstellen könnten. Hierzu haben wir eine transgene Mauplattform geschaffen, welche Mäuse mit einer genetischen, podozyten-spezifischen mTOR Hyperaktivierung (TSC1 KO) und einer genetischen, ebenfalls podozytenspezifischen Inaktivierung des mTOR-Signalweges enthalten.
In einem Phosphoproteomics-Ansatz soll ein Atlas des mTOR Phosphoproteoms aus aufgereinigten Podozyten dieser Tiere erstellt werden. Die Zielproteine werden dann in diabetischen Mausmodellen evaluiert und ausgewählte Proteine funktionell weiter charakterisiert werden.

Mentoren/innen:

1) Prof. Tobias Huber (Abteilung Nephrologie)
2) PD Dr. Anna Köttgen (Abteilung Nephrologie)
3) Dr. Jörn Dengjel (FRIAS)

 

 

 

 


 

Dr. med. Christoph Schell

Medizinische Klinik/Abteilung Nephrologie

Projekt 02: Neue Ansätze zur Prävention der Diabetischen Nephropathie

Identifizierung neuer Signalwege bei der Entstehung und Progression der diabetischen Nephropathie  Unter Verwendung eines Diabetes Modells und Einsatz eines genomweiten RNAi-Screens sollen direkt involvierte Signalwege im Rahmen der DN identifiziert werden. Durch eine Hochzucker Diät kann im Modellorganismus Drosophila melanogaster ein DN ähnlicher Phänotyp in podozytenartigen Zellen, den sog. Nephrocyten, erzeugt werden. Diese Zellen zeigen dabei interessanterweise in der Frühphase der diabetischen Veränderungen Störungen des Filterprozesses (nahezu in Analogie zur Mikroalbuminurie des Menschen). Zur Analyse des Filterprozess, speziell in Nephrocyten, stehen uns transgene Reporterlinien zur Verfügung, die einen high-throughput Screen ermöglichen. In Kombination mit genomweiten RNAi-Bibliotheken können hierduch Signalwege identifiziert werden, die direkt Einfluß auf den Filterprozess im Rahmen eines diabetischen Milieus haben. Die hierbei identifizierten Gene sollen dann weiterhin in vitro und Mausmodellen weiter verifiziert werden. Basierend auf Vorarbeiten charakterisieren wir aktuell 2 Gene, die hochspezifisch in Podozyten exprimiert und mit dem Aktinzytoskelett dieser Zellen assoziert sind.

 

Mentoren/innen:

1) Prof. Tobias Huber (Abteilung Nephrologie)
2) Prof. Marco Idzko (Abteilung Pulmologie)
3) Prof. Reinhard Voll (Abteilung Rheumatologie und Immunologie)

 

 

 

 


 

Dr. med. Nadja Mingirulli

Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Schwerpunkt Stoffwechsel

Projekt 06: Mechanismen und systemische Effekte der Carnitin- Transporter Defizienz

 

Die Carnitin Homöostase wird in erster Linie über die Carnitin- Transporter in der Niere gesteuert. Diese organischen Kation-/ Carnitin Transporter OCTN existieren als 3 Transporter-Isoformen, deren genetische Defekte zu exzessiven renalen Carnitin Verlusten führen. Die Carnitintransporterdefekte gehören zu den Fettsäureoxidationsstörungen, welche sich mit sehr unterschiedlichen Phänotypen manifestieren können. Die Pathomechanismen dieser sehr unterschiedlichen Manifestationsformen sind noch weitgehend unbekannt. Langfristige Effekte eines primären Carnitinmangels sollen im Modell der JVC Maus charakterisiert werden. Insbesondere die Effekte erniedrigter Carnitinspiegel auf die oxidative Phosphorylierung und andere mitochondriale Stoffwechselwege stehen dabei im Fokus der Untersuchungen.

Mentoren/innen:

1) Prof. Ute Spiekerkötter (Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde und Jugendmedizin)
2) Dr. Sara Tucci (Kinderklinik)
3) Prof. Tobias Huber (Abteilung Nephrologie)

 

 

 

 

 


 

Dr. med. Yinghong He

Klinik für Dermatologie und Venerologie

Projekt P07: Epithelial/mesenchymale Interaktionen bei Nieren- und Hautfunktionsstörungen

A) Rolle von Integrin a3 in der Modulierung des Mikromilieus der epithelialen Zellen und der epithelial / mesenchymalen Interaktionen. Um ein globales Bild der Integrin a3 - abhängigen Modulierung des Mikromilieus zu gewinnen, werden ?Proteomics“ Analysen durchgeführt, und drei-dimensionale Organmodelle in vitro untersucht. Unterschiedliche KO und genmanipulierte Keratinozyten in Monokulturen, oder in Co-kulturen mit Fibroblasten werden in SILAC Experimenten gelabelt, die extrazelluläre Matrix isoliert und ihre Zusammensetzung mittels Massenspektrometrie untersucht. Dysregulationen, aber auch verändertes Prozessieren und Degradation von extrazellulären und Transmembranproteinen können mit solchen Verfahren identifiziert und analysiert werden.

 

B) Integrin a3 – TGF-b abhängige Modulierung der Zellmigration. In diesem Projekt wird die Modulierung der Zellmigration durch Integrin a3 in verschiedenen Zelllinien, die entweder Integrin a3 negativ sind, Integrin a3 Mutationen exprimieren, oder diese Untereinheit überexprimieren, untersucht. Dabei werden die Einzelzellmigration (Geschwindigkeit, Direktionalität) analysiert und in vitro Wundheilungsassays durchgeführt. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen dass TGF-b das erhöhte Migrationsverhalten der Integrin a3 defizienten Zellen normalisiert. In Gegensatz dazu, zeigte die Zugabe von Kalzium, ein Inhibitor der Zellmigration, keinen Einfluss auf die Integrin a3 defiziente Zellen. Die Untersuchung der zugrundeliegenden Signalnetzwerke, soll zu dem Verständnis der Keratinozyten- und Podozytendysfunktion und deren irreversiblen Schädigung beitragen. Die TGF-b Rezeptoren werden untersucht (qPCR, FACS), sowie auch die TGF-b Signalwege (Stimulationsexperimente, Phosphorylierung von SMAD2/3/7, MAP-Kinasen). Die unterschiedlichen Daten aus der Literatur deuten an, dass die dynamischen Interaktionen zwischen Integrin a3b1 und TGF-b Signalisierung kontextabhängig sind (Zell- und organabhängig).

Die genaue Kenntnis der Signalmechanismen und ihrer Störungen könnten künftig Ausgangspunkt für gezielte pharmakologische Interventionen werden.

Mentoren/innen:

1) Prof. Cristina Has (Abteilung Dermatologie)
2) Dr. Jörn Dengjel (FRIAS)
3) Prof. Marco Idzko (Abteilung Pulmologie)

 

 

 

 


 

Dr. med. Ulla T. Schultheiß

Medizinische Klinik/Abteilung Nephrologie

Projekt P08: Risikofaktoren für chronische Nierenerkrankung in Kohortenstudien

 

Schilddrüsenfunktion und CKD Progression. Schilddrüsenhormone sind essentiell für ein adäquates Wachstum und eine normgerechte Entwicklung der Niere. Die Niere ist so nicht nur ein Organ der Metabolisierung und Elimination von Schilddrüsenhormonen, sondern auch ein Zielorgan für einige der Thyronine. Schilddrüsendysfunktionen führen zu erheblichen Änderungen in der glomerulären und tubulären Funktion der Niere sowie in der Elektrolyt- und Wasserhomöostase.

Eine Charakterisierung der Assoziation und der Vorhersageleistung von Schilddrüsenfunktionsparametern (FT3, FT4, TSH, TPOAb) und ihrer genetischen Determinanten auf eine Progression der CKD zur terminalen Niereninsuffizienz ist daher essentiell und wird mit der Vorhersageleistung üblicher klinischer Parameter verglichen werden. Dies wird in der weltweit größten prospektiven Beobachtungsstudie von CKD Patienten, der GCKD Studie, durchgeführt, da nur eine solche Studie über eine ausreichende Zahl von Endpunkten (Dialysepflichtigkeit, Transplantation), Schilddrüsenfunktion und DNA verfügt. Verwendete Methoden beinhalten etablierte (z.B. AUC Verfahren) und neuere Verfahren zur Risikovorhersage (z.B. Brier Score, IDI Index).

Mentoren/innen:

1) PD Dr. Anna Köttgen (Abteilung Nephrologie)
2) Prof. Gerd Walz (Abteilung Nephrologie)
3) Prof. Jochen Seufert (Abteilung Endokrinologie)

 

 


 

Dr. Antigoni Triantafyllopoulou

Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie und
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)

Project P04: Mechanismen der Podozytenschädigung bei der Lupusnephritis

 

Lupus nephritis is an important cause of morbidity and mortality in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Kidney damage in lupus nephritis occurs in 2 steps: first, loss of tolerance to nuclear autoantigens results in autoantibody production and immune complex formation; second, immune complex formation in the glomeruli is thought to trigger an inflammatory response which leads to glomerular injury and in severe cases, to irreversible organ damage. While substantial progress has been made in the identification of pathogenic triggers that result in autoantibody production, little is known about the pathogenesis of autoimmune renal injury. Autoantibody production and active renal disease in human lupus (and other autoimmune diseases) correlate with increased levels of type I interferons in the blood and a type I interferon gene signature in the kidneys. Using poly IC to induce accelerated lupus nephritis in an interferon alpha-dependent manner, we previously showed that IL-10 and growth factor-producing macrophages are required for aggressive proliferative lesions and crescent formation, histologic findings that are associated with increased morbidity and mortality in human lupus. Macrophage depletion suppressed biological markers of active disease, such as the expression of interferon response genes and glomerular metalloproteinase activity. Since proteinuria and crescent formation require both immune complexes and macrophage infiltrates, this raises the important question of how inflammatory pathways triggered by immune complexes and macrophages converge at the level of the podocytes and renal epithelial cells leading to severe injury and crescent formation. The overall goal of this project is to advance our understanding of the mechanisms of glomerular injury in lupus nephritis. In this context we will explore inflammatory signaling pathways in podocytes by which immune complexes and innate immune cells, such as macrophages, mediate severe podocyte injury and crescent formation. These studies may lead to the development new therapeutic approaches for the prevention and treatment of severe glomerular injury in lupus patients.

 

Mentoren/innen:

1) Prof. Reinhard Voll (Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie)

2) Prof. Gerd Walz (Abteilung Nephrologie)

3) Prof. Tobias Huber (Abteilung Nephrologie)

 

 

 


 

Dr. med. Matthias Wuttke

Medizinische Klinik/Abteilung Nephrologie

Projekt 08: Risikofaktoren für chronische Nierenerkrankung in Kohortenstudien

Registrierung von Patienten mit seltenen hereditären Nierenerkrankungen. Obwohl monogenetische Erkrankungen einzeln betrachtet selten sind, stellen sie zusammengenommen eine wesentliche Ursache für chronische Niereninsuffizienz dar. Große Zentren der Maximalversorgung ziehen Patienten mit spezifischen seltenen Erkrankungen aus einem großen Einzugsbereich an, so dass hier die optimalen Voraussetzungen für eine Registrierung bestehen.

Zur Identifikation genetischer Ursachen von Erkrankungen ist die sorgfältige Charakterisierung phänotypischer Daten erforderlich. Aufgrund der Vielzahl an Diagnosen, komplexer Stammbäume und des großen Umfangs der genetischen Datensätze ist es notwendig, aktuelle Technologien zum Informationsmanagement zu nutzen.

Unter Verwendung von Java Open Source-Komponenten wie Hibernate, Vaadin und Spring soll eine relationale Datenbank (MySQL) mit einer Webanwendung zur Dateneingabe entwickelt werden. Hierbei wird besonders auf Aspekte der Datensicherheit und des Datenschutzes geachtet. Ein Datenexport kann nur von authorisierten Personen und nur pseudonymisiert durchgeführt werden.

Als Beispiel für den Nutzen des Registers für kommende Forschungsprojekte haben wir eine Familie mit interessantem Phänotyp identifiziert, die mit Hilfe einer Whole Exome Sequencing-Studie weiter untersucht wird.

Somit erwarten wir, dass eine Datenbank zur Registrierung von Patienten mit seltenen erblichen Nierenerkrankungen eine wertvolle Ressource als Ausgangspunkt für diverse wissenschaftliche Projekte darstellt.

Mentoren/innen:

1) PD Dr. Anna Köttgen (Abteilung Nephrologie)
2) Prof. Tobias Huber (Abteilung Nephrologie)
3) Prof. Martin Schumacher (Medizinische Biometrie und Informatik)

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